SUJET AGE ET PSYCHOTROPES2005-06-01
Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé
La iatrogénèse médicamenteuse constitue un problème de santé publique tout particulièrement d'actualité chez les personnes âgées.
La loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique fixe comme objectif de parvenir d'ici 5 ans à la réduction de la fréquence des prescriptions inadaptées chez les personnes âgées, et à la réduction de la fréquence des évènements iatrogènes d'origine médicamenteuse entraînant une hospitalisation.
Les sujets âgés peuvent être définis comme étant les personnes de plus de 75 ans, ou de plus de 65 ans et polypathologiques. Ils sont particulièrement exposés au risque de iatrogénèse médicamenteuse : en 2001, les plus de 65 ans représentaient 16% de la population et consommaient 39% des médicaments prescrits en ville (1).
Les études ont montré que les effets indésirables médicamenteux sont deux fois plus fréquents en moyenne après 65 ans (2) et que 10 à 20% de ces effets indésirables conduisent à une hospitalisation (3). Ces chiffres sont vraisemblablement sous-estimés par la sous-notification et la sous-identification de nombreux événements iatrogènes. De plus, 30 à 60% des effets indésirables des médicaments sont prévisibles et évitables (4) : on parle de iatrogénèse médicamenteuse évitable. Ils sont le plus souvent la conséquence d'une erreur thérapeutique (mauvaise indication, non-respect des contre-indications, posologie excessive ou traitement trop prolongé), d'une mauvaise observance du traitement ou d'une automédication inappropriée (5) chez des patients polymédiqués, âgés et "fragiles".
Une cause médicamenteuse doit être systématiquement évoquée devant toute altération de l'état de santé d'une personne âgée dont l'explication n'est pas d'emblée évidente.
Les signes sont souvent peu spécifiques et peuvent se résumer à une altération de l'état général, des chutes, une perte d'autonomie ou une clinophilie.
Après une revue des principaux facteurs de risque à prendre en compte dans cette population, les règles générales s'appliquant à toute prescription et délivrance de médicament chez le sujet âgé sont rappelées. A la suite, des recommandations spécifiques sont définies pour les classes médicamenteuses considérées comme les plus à risque sur la base des données disponibles et en tenant compte de l'avis du groupe d'experts consulté.
1. Principaux facteurs de risque à prendre en compte
Les facteurs de risque sont liés à l'âge du patient, au contexte socio-environnemental, à une mauvaise utilisation des médicaments ou encore aux médicaments eux-mêmes (6).
1.1. Facteurs de risque liés à l'âge
Lors du vieillissement, l'organisme subit des modifications notables. Ces facteurs peuvent avoir des conséquences d'une part sur l'action d'un certain nombre de médicaments et d'autre part, sur leur administration.
* Conséquences du vieillissement sur l'action des médicaments
En considérant d'une part les paramètres pharmacocinétiques des médicaments, le vieillissement peut avoir des conséquences sur leur action dont il est nécessaire de tenir compte :
- la réduction de la fonction rénale est la plus importante : la posologie des médicaments à élimination rénale doit être adaptée au débit de filtration glomérulaire ;
- l'hypoprotidémie et l'hémoconcentration chez les patients dénutris : il existe un risque potentiel de surdosage des médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques ;
- la perte ostéo-musculaire et le gain adipeux : les distributions masse grasse/ masse maigre et donc les volumes de distributions sont modifiés. Les médicaments lipophiles ont tendance à être stockés puis relargués ;
- la modification de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique peut entraîner une plus grande sensibilité aux médicaments agissant au niveau du système nerveux central (notamment effet sédatif).
En revanche, il ne semble pas à ce jour y avoir de traduction clinique patente d'une moindre métabolisation hépatique des médicaments qui serait due à l'âge.
En considérant d'autre part la pharmacodynamie des médicaments, le vieillissement peut aussi avoir des conséquences sur leur action dont il est nécessaire de tenir compte :
- le vieillissement du coeur, en particulier la perte du contingent de cellules nodales, peut entraîner une plus grande sensibilité à certains médicaments (troubles voire blocs conductifs) ;
- la fragilité osseuse nécessite de surveiller particulièrement le risque d'hypotension orthostatique lié à certains médicaments (chutes, fractures).
Ces modifications physiologiques co-existent le plus souvent avec de multiples pathologies et sont aggravées par des épisodes aigus intercurrents (déshydratation, décompensation cardiaque, maladies infectieuses.).
Ces épisodes aigus intercurrents (et leurs conséquences comme une insuffisance rénale) expliquent que même des médicaments pris depuis très longtemps peuvent être à l'origine d'un accident médicamenteux.
* Conséquences du vieillissement sur l'administration des médicaments
De nombreux facteurs sont susceptibles d'interférer avec l'administration des médicaments :
- la réduction des capacités physiques,
- les difficultés de communication,
- les troubles de la déglutition (risque de stagnation prolongée des médicaments dans la bouche et l'oesophage),
- la baisse de l'acuité visuelle ou de l'audition.
Les pathologies de la mémoire et les troubles de la compréhension doivent également être pris en compte.
Dans certains cas, il n'existe plus de possibilité de compensation aux phénomènes de perte de mémoire et de mauvaise observance, la seule solution devient alors la prise contrôlée par un tiers.
Un comportement suicidaire ou toxicomaniaque peut également être à l'origine d'effets indésirables médicamenteux.
1.2 Facteurs de risques sociaux et environnementaux
Ces facteurs peuvent influencer la prise en charge médicale et le suivi thérapeutique, en particulier :
- l'isolement social ou géographique,
- la dépendance,
- le changement du mode de vie (déménagement, institutionnalisation),
- les conditions climatiques extrêmes (7).
1.3 Facteurs de risque liés à une mauvaise utilisation des médicaments
Plusieurs situations peuvent entraîner une mauvaise utilisation des médicaments :
- une prescription inadaptée : objectifs thérapeutiques inadaptés au malade, prescriptions non pertinentes au regard de l'indication/du choix de la classe médicamenteuse/de la dose et/ou de la durée, interactions médicamenteuses, association de médicaments ayant des effets indésirables communs et majorant leur
toxicité, surveillance inadaptée, réévaluation du traitement insuffisante, médicaments inutiles ;
- une information insuffisante du patient et de son entourage ;
- une automédication inappropriée ;
- une mauvaise observance du traitement.
1.4 Facteurs de risque liés aux médicaments
Lors de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché (AMM), l'évaluation du profil de sécurité d'emploi d'un nouveau médicament chez les personnes âgées ne concerne le plus souvent que des effectifs relativement réduits.
D'autre part, les effets indésirables sont favorisés par la polymédication en réponse à une polypathologie fréquente. Une étude a montré que les effets indésirables sont plus fréquents lorsque la consommation médicamenteuse est plus importante (8).
C'est la prise en compte de l'ensemble de ces facteurs de risque au moment de l'instauration, de la surveillance ou de la poursuite d'un traitement médicamenteux, qui permettra de diminuer la survenue d'événements indésirables.
2. Recommandations générales
Chez les personnes âgées, il est indispensable de prendre en compte avant toute prescription les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médicaments ainsi que les données de pharmacovigilance.
Quel que soit le profil de risque potentiel ou avéré des classes thérapeutiques utilisées, un bilan clinique et biologique minimal doit être réalisé régulièrement chez toute personne âgée polymédiquée.
Il comprend notamment :
* au plan clinique, la surveillance :
- du poids,
- de la pression artérielle (recherche d'une hypotension orthostatique),
- de la fréquence cardiaque ;
* au plan biologique, la surveillance :
- du ionogramme sanguin (notamment recherche d'une dyskaliémie),
- de la créatininémie (une créatininémie normale n'exclut pas une éventuelle insuffisance rénale),
- de la clairance de la créatinine (ml/min) évaluée par la formule de Cockcroft & Gault :
Clairance de la créatinine = [(140 - âge en années) x poids (en kg)] / [0,81 x créatininémie (µmol/l)]
Femme = clairance de la créatinine x 0,85
Les patients ou leur entourage doivent être incités à informer le médecin de tout événement ou pathologie intercurrente pouvant remettre en cause un équilibre très souvent fragile, et augmenter le risque de détérioration d'une fonction rénale déjà précaire.
2.1 Lors de la décision thérapeutique : s'informer sur le patient
- Considérer la maladie à prendre en charge, les pathologies associées et leur hiérarchisation en fonction de la situation présente.
- Tenir compte de l'ensemble des facteurs de risque liés au patient pouvant favoriser la survenue d'un effet indésirable, en particulier en mesurant systématiquement la fonction rénale.
- Définir des objectifs thérapeutiques à court et moyen terme en prenant en compte les risques majeurs pour le patient et ses attentes ; ceci conduit à une hiérarchisation des traitements qu'il faudra respecter.
- Dresser la liste complète des médicaments pris par le patient, qu'ils soient sur prescription (et souvent de plusieurs prescripteurs) ou en automédication (armoire à pharmacie ou achat en officine sans ordonnance).
- Avant de prescrire, vérifier que les symptômes présentés par le patient ne sont pas des effets indésirables d'un ou d'une association de médicaments antérieurement reçus.
- Evaluer les capacités du patient à prendre seul ses médicaments et à s'impliquer dans la surveillance de son traitement ; sinon, s'assurer que son entourage pourra le faire.
2.2 Lors de la rédaction de l'ordonnance : maîtriser le traitement
- S'assurer que le traitement est réellement indiqué et indispensable, et qu'il est organisé en fonction de la hiérarchisation antérieurement définie.
- Limiter la polymédication et éviter tous les médicaments qui ne sont pas justifiés. A chaque nouvelle intervention, s'interpeller pour savoir quel médicament n'est plus indispensable et pourrait être supprimé.
- Privilégier des schémas thérapeutiques simples.
- Adapter (systématiquement à la fonction rénale) la posologie des médicaments en tenant compte des paramètres pharmacocinétiques des médicaments et de l'ensemble des modifications physiologiques et/ou pathologiques du patient.
- Veiller à ne pas induire d'associations à l'origine d'interactions médicamenteuses ayant des conséquences cliniques.
- Eviter de prescrire des médicaments peu efficaces, de même que des médicaments à une posologie / un rythme / ou une durée de traitement non adaptés aux personnes âgées.
- S'assurer que la posologie proposée sera efficace (en cas de sous-dosage, risque d'inefficacité et d'inutilité chez le sujet âgé).
- Prévoir la durée du traitement, les modalités de surveillance et les modalités d'arrêt.
- Vérifier que les conditions d'administration sont adaptées au malade et que la prescription est précise, claire et compréhensible.
- Mettre en garde le patient contre l'auto-prescription de médicaments, et l'inciter à toujours prendre l'avis de son médecin ou de son pharmacien.
- Encourager l'observance du patient en le motivant, en lui expliquant son traitement, les objectifs thérapeutiques, les modalités de suivi et d'arrêt éventuel ; donner les explications à l'entourage du patient.
- Conseiller au patient et à son entourage d'avoir l'ensemble du traitement ou toutes les ordonnances, en cas d'hospitalisation d'urgence.
2.3. Lors du suivi thérapeutique : évaluer l'efficacité et la tolérance
- Ne pas oublier que tout symptôme clinique peut être l'expression d'un effet indésirable.
- Réévaluer régulièrement l'intérêt de chacun des médicaments en termes de bénéfice-risque individuel.
- Surveiller et adapter le traitement, notamment lors de nouvelles pathologies aiguës intercurrentes.
- Supprimer tout médicament qui apparaît soit inadapté (diagnostic erroné, mauvaise observance), soit à l'origine d'effet indésirable, soit non indispensable, en tenant compte de la pathologie traitée, de la hiérarchisation des pathologies, de l'état pathologique, et du risque de syndrome de sevrage.
- Toujours s'interroger sur la nécessité de poursuivre un traitement et éviter " l'accumulation des médicaments au fil des années ".
- L'arrêt de certains médicaments doit être progressif pour éviter les phénomènes de sevrage ou de rebond.
2.4 Lors de la délivrance par le pharmacien
- Consulter attentivement l'historique médicamenteux du patient ; s'il n'est pas disponible, interroger le patient ou son entourage.
- Eviter de changer de marque de médicament générique lors du renouvellement d'un traitement.
- S'assurer que le patient peut prendre correctement ses médicaments (forme galénique, modalités d'administration).
- Expliquer l'ordonnance au patient et à son entourage : notamment pathologie(s) prise(s) en charge, modalités de traitement (schéma de prise, durée) pour chacun des médicaments.
- Inscrire lisiblement la posologie sur les conditionnements et si nécessaire rédiger un plan de prise.
- Signaler au patient tout changement de présentation des médicaments qu'il prend régulièrement, en particulier tout changement de conditionnement (volume, couleur.), de forme galénique (forme, taille, couleur.).
- Vérifier aussi l'observance du traitement en posant par exemple les questions suivantes : " Vous arrive-t-il d'oublier de prendre vos médicaments ? " ou " Lorsque vous vous sentez mieux ou plus mal, arrêtez vous ou modifiez vous la prise de vos médicaments ? ".
- Etre très prudent lors de la délivrance de certains médicaments achetés sans ordonnance.
Tout effet indésirable grave ou inattendu doit être signalé au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site Internet de l'Afssaps ou dans les premières pages du dictionnaire Vidal).
Site Internet de l'Afssaps : www.afssaps.sante.fr
3. Recommandations par classe thérapeutique
D'après les principales études recensées, les médicaments fréquemment en cause dans les effets indésirables chez le sujet âgé sont les médicaments à visée cardio-vasculaire, les médicaments du système nerveux central, les antalgiques et les AINS (8 ; 9).
Ces éléments sont en partie confirmés par les notifications adressées aux centres régionaux de pharmacovigilance en 2003 : la fluindione, le furosémide, la spironolactone, la digoxine et l'amiodarone font partie des principes actifs les plus fréquemment mis en cause dans les notifications d'effets indésirables graves chez les patients de plus de 70 ans.
Les recommandations visent ces différentes substances et classes thérapeutiques qui reflètent les pathologies majeures qu'elles traitent chez les sujets âgés. Elles visent également les classes médicamenteuses pour lesquelles le risque d'effet indésirable augmente lorsqu'il y a accumulation des facteurs de risque.
Ainsi, les classes thérapeutiques suivantes font l'objet de cette mise au point :
Annexe 1 : médicaments du système cardio-vasculaire
Annexe 2 : anticoagulants
Annexe 3 : psychotropes
Annexe 4 : anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Annexe 5 : antidiabétiques
Annexe 6 : anti-infectieux (antibiotiques)
Annexe 7 : statines
Annexe 8 : médicaments utilisés dans la démence
Les informations présentées pour chacune de ces classes ne sont pas exhaustives. Elles visent à attirer l'attention du prescripteur sur les points importants en termes d'instauration, d'adaptation, de suivi ou d'arrêt de traitement dans la population particulière que constituent les sujets âgés.
Ces données doivent être complétées par la consultation des monographies des spécialités concernées (RCPs), des mises au point ou recommandations disponibles sur le site Internet de l'Afssaps pour certaines spécialités, et du thésaurus des interactions médicamenteuses (10).
Un thésaurus " médicaments et sujets âgés " couvrant l'ensemble des classes thérapeutiques sera élaboré dans les prochains mois pour guider les professionnels de santé, et en particulier pour permettre un choix éclairé dans la prescription.
ANNEXE 3 : Psychotropes
Classes thérapeutiques : Anxiolytiques et Hypnotiques (1), Antidépresseurs (2), Neuroleptiques (3), Thymorégulateurs (4).
De manière générale
Il faut respecter les indications, les durées de traitement, les posologie initiales ; tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale ou hépatique associée ; éviter d'associer les psychotropes entre eux en raison en particulier d'une augmentation du risque de chutes, de troubles de la vigilance et/ou d'effets anticholinergiques pour certains d'entre eux.
1) Anxiolytiques et Hypnotiques
- L'emploi au long cours des benzodiazépines et produits apparentés est déconseillé chez les personnes âgées en raison du risque d'accoutumance, d'impossibilité de sevrage, de masquage de dépression et d'apparition ou d'aggravation de troubles mnésiques.
- En cas d'insomnie, l'emploi de la zopiclone ou du zolpidem entraîne moins de perturbations physiologiques comme l'ont montré de multiples données d'enregistrement du sommeil.
- Tout particulièrement avec les benzodiazépines :
. Respecter les indications, à savoir en général :
=> Pour les benzodiazépines possédant une indication dans l'anxiété : traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et / ou invalidantes.
=> Pour les benzodiazépines possédant une indication dans les troubles du sommeil, les indications sont limitées aux troubles du sommeil suivants : insomnie occasionnelle, insomnie transitoire.
. Diminuer les posologies initiales de moitié.
. Rediscuter régulièrement et systématiquement l'indication.
. Privilégier les substances d'action intermédiaire et sans métabolite actif (par exemple : témazépam, loprazolam, oxazépam, lormétazépam). En effet, il existe un risque d'accumulation du médicament ou de ses métabolites lors de prises répétées.
. Attention au risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant pouvant favoriser les chutes.
. Planifier avec le patient l'arrêt du traitement dès son instauration. Arrêter le traitement en cas de survenue de troubles du comportement, auxquels le sujet âgé est particulièrement exposé (13). L'arrêt doit être progressif pour éviter un syndrome de sevrage.
2) Antidépresseurs
- Lors d'un traitement par inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), le risque d'hyponatrémie doit être surveillé. Il peut se manifester par un syndrome
confusionnel voire des convulsions.
- En cas de traitement par imipraminique, qui ne doit jamais être utilisé en première intention et qui est indiqué exceptionnellement après 75 ans :
. Commencer le traitement à la moitié de la posologie minimale recommandée puis augmenter progressivement ;
. La surveillance clinique régulière est indispensable en raison d'une sensibilité accrue à l'hypotension orthostatique et à la sédation, ainsi qu'aux complications dues à l'effet anti-cholinergique (constipation, iléus paralytique, rétention d'urine, glaucome aigu, confusion mentale).
- L'arrêt du traitement doit être progressif pour éviter un syndrome de sevrage.
3) Neuroleptiques
- Leur emploi doit être réservé aux seuls symptômes psychotiques (agitation, confusion aiguë) clairement établis des sujets âgés et il doit être évité en cas d'hallucinations ou de syndrome confusionnel d'origine organique.
- Réévaluer régulièrement l'indication afin d'éviter tout traitement prolongé injustifié.
- La durée du traitement peut aller de quelques jours à plusieurs années. Aussi, lorsqu'il s'agit d'un traitement au long cours, la posologie minimale efficace doit toujours être recherchée.
- Rechercher à chaque consultation l'apparition d'un syndrome extrapyramidal et de mouvements anormaux.
- Surveiller :
. l'espace QT à l'ECG avec les classes ou substances suivantes : phénothiazines, butyrophénones, benzamides, pimozide et certains neuroleptiques atypiques (rispéridone) ;
. l'apparition d'effets anticholinergiques.
- Attention au risque de potentialisation des effets indésirables :
. lors de l'association à d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central (dérivés morphiniques antalgiques, codéine, anti-histaminiques de classe 2, autres psychotropes, anticholinergiques) ;
. lors de l'association à des substances anticholinergiques et aux neuroleptiques " cachés " (flunarizine, métoclopramide).
- Chez les patients traités pour une altération des fonctions cognitives, un risque accru d'accident vasculaire cérébral et d'accident ischémique transitoire a été récemment mis en évidence.
4) Thymorégulateurs
- Les posologies initiales et d'entretien doivent être réduites puis augmentées progressivement en fonction de la réponse clinique.
- Le lithium est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min), à moins de pouvoir exercer une surveillance très stricte et très régulière de la lithémie.
- L'association du lithium est déconseillée avec les AINS, IEC, ARA II ou les diurétiques (risque d'augmentation de la lithémie) ainsi qu'avec les neuroleptiques à fortes doses (syndrome confusionnel et risque d'augmentation rapide de la lithémie avec certains neuroleptiques) ou la carbamazépine (risque de neurotoxicité). L'association avec les IRS doit être utilisée avec prudence (risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique).
- Les autres thymorégulateurs peuvent être mal tolérés chez les patients âgés.
L'Afssaps a élaboré cette mise au point à partir des évaluations d'un groupe multidisciplinaire d'experts présidé par C. Caulin (Hôpital Lariboisière, Paris) et D. Vittecoq (Hôpital Paul Brousse, Villejuif) et composé de :
P. Auriche (Afssaps), Ph. Bourrier (Centre Hospitalier, Le Mans), Ph. Camus (Centre hospitalier universitaire, Dijon), A. Castaigne (Hôpital Henri Mondor, Créteil), JP. Charmes (Centre Hospitalier Universitaire, Limoges), C. Deguines (Afssaps), G. Deray (Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris), M. Detilleux (Hôpital Cochin, Paris), B. Diquet (Centre Hospitalier Universitaire, Angers), J. Doucet (Centre Hospitalier Universitaire, Rouen), C. Kreft-Jaïs (Afssaps), M. Labourdette (CRPV, Strasbourg), S. Lauraire (Afssaps), JP. Lépine (Hôpital Fernand Widal, Paris), L. Merle (CRPV, Limoges), F. Piette (Hôpital Charles Foix, Ivry sur Seine), O. Réveillaud (cabinet médical, Bièvres), B. Saint-Salvi (Afssaps), C. Théry (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Lille), JH. Trouvin (Afssaps), JM. Vetel (Centre Hospitalier, Le Mans), P. Veyssier (Centre Hospitalier, Compiègne), P. Vexiau (Hôpital Saint-Louis, Paris) et M. Ziegler (Hôpital Léopold Bellan, Paris).
Ont participé à la finalisation du document :
B. Bannwarth (Hôpital Pellegrin, Bordeaux), A. Baumelou (Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris), JF. Bergmann (Hôpital Lariboisière, Paris), C. Bruhat (CRPV, Angers), J. Caron (CRPV, Lille), A. Fernandez (Afssaps), C. Guy (CRPV, Saint Etienne), F. Haramburu (CRPV, Bordeaux), MJ. Jean-Pastor (CRPV, Marseille), L. Moachon (CRPV St Vincent de Paul, Paris), F. Pons (Afssaps), T. Trenque (CRPV, Reims), P. Wierre (Officine, Jeumont).
La coordination scientifique et rédactionnelle a été réalisée par :
A. Castot (Afssaps), L. Guicherd-Rogier (Afssaps) et A. Rouleau-Quenette (Afssaps).
Ce document a été validé par le comité technique de pharmacovigilance du 8 mars 2005 présidé par le Pr J. Caron et la commission d'AMM du 24 mars 2005 présidée par le Pr D. Vittecoq.
(1) Données CNAMTS, 2001
(2) Bégaud B. et al. : Does age increase the risk of adverse drug reaction? Br. J. Clin. Pharmacol ; 2002; 54 : 548-552
(3) Doucet J. et al : Les effets indésirables des médicaments chez le sujet âgé : épidémiologie et prévention. La presse médicale ; octobre 1999 ; 28 (32) : 1789-1793
(4) Ankri J. : Le risque iatrogène médicamenteux chez le sujet âgé. Gérontologie et Société ; décembre 2002 ; 103 : 93-103
(5) Queneau P. et coll. : Iatrogénie observée en milieu hospitalier. A propos de 109 cas corrigés à partir d'une enquête transversale de l'APNET. Bull. Acad. Natle Méd 1992 ; 176 (4) : 511-529
(6) Doucet J. et al : Iatrogénie médicamenteuse : Thérapeutique de la personne âgée. Ed Maloine, 1998 : 47-64
(7) Les mises au point " grand froid et médicaments " (décembre 2004) et " canicule et médicaments " (mai 2005) sont disponibles sur le site Internet de l'Afssaps
(8) Perochon JM et al : Etude prospective des admissions de personnes âgées pour iatrogénie médicamenteuse en Poitou-Charentes. Etude URCAM, 1999
(9) Prescription médicamenteuse chez la personne âgée en Haute-Normandie : étude du risque iatrogénique. Etude URCAM, mars 1999
(10) Le thésaurus ou référentiel des interactions médicamenteuses (février 2005) est disponible sur le site Internet de l'Afssaps
(11) Le point sur "les héparines de bas poids moléculaire" (avril 2002) est disponible sur le site Internet de l'Afssaps
(12) Le point sur "les médicaments antivitamine K" (janvier 2004) est disponible sur le site Internet de l'Afssaps
(13) La lettre aux prescripteurs "sur les troubles du comportement liés à l'utilisation des benzodiazépines et produits apparentés" (septembre 2001) est disponible sur le site Internet de l'Afssaps
(14) Le point sur "sécurité d'emploi des coxibs" (mars 2005) est disponible sur le site Internet de l'Afssaps
(15) La mise au point sur les effets musculaires des statines (avril 2002) et le point sur "CRESTOR (rosuvastatine) et toxicité musculaire" (juin 2004) sont disponibles sur le site Internet de l'Afssaps